리메게판트는 특허받은 구강붕해정 기술을 사용하는 세계 유일의 CGRP 수용체 길항제이며, 급성 편두통 발작의 치료와 예방 모두에 사용할 수 있는 세계 최초의 약물입니다.
2020년 2월 27일, 미국 식품의약국(FDA)은 렘데시비르 파니콜 황산염 정제를 Nurtec® ODT라는 브랜드명으로 판매 승인했습니다.
현재까지 활성 의약품 성분인 레메피리드의 주요 합성 경로는 최초 제조업체인 브리스톨-마이어스 스큅이 공개한 (6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-9-[[트리이소프로필실릴]옥시]-5H-를 사용하는 두 가지 경로입니다.사이클로헵타트리엔피리딘-5-온(화합물 1)을 출발 물질로 사용하였다.
경로 1: 레메가판은 다음 단계를 포함하는 6단계 반응을 통해 제조됩니다. 먼저 케톤기를 수소화붕소나트륨으로 환원하고, 히드록실기를 트리페닐포스핀과 N-클로로숙신이미드로 염소화하고, 염소 원자를 아지드화나트륨으로 치환하고, 테트라부틸암모늄플루오라이드로 탈규소화하고, 커플링 반응을 거쳐 아지드기를 트리메틸포스핀으로 환원합니다. 이 경로는 아래 그림 3에 나타나 있습니다.
경로 2: 화합물 1을 출발 물질로 사용하여 레메팜을 3단계로 합성합니다(테트라이소프로폭시티타늄, 알루미나 및 탄소 지지 팔라듐의 1단계 반응을 통해 핵심 중간체 2a를 생성하고, 탈보호 반응을 통해 핵심 중간체 2b를 생성한 후, 커플링 반응을 수행합니다). 이 경로는 아래 그림 4에 나타나 있습니다.
구조식에서 볼 수 있듯이, 활성 의약품 성분인 레메가판 분자는 세 개의 키랄 중심을 가지고 있습니다. 시클로헵탄의 5번 위치에 키랄 아민을 생성하는 것은 활성 의약품 성분의 대량 생산에 있어 중요한 과제입니다. 향후 연구에서는 핵심 중간체 2a/2b의 합성 공정 개선에 집중할 것입니다.
특허 CN114957247A는 핵심 중간체 2a/2b의 제조 방법을 기술하고 있다. 화합물 3a를 출발 물질로 사용하여 루이스 시약과의 입체선택적 고리 열림 반응을 통해 화합물 3b를 생성하고, 이어서 스즈키 반응, 실란화 보호, 치환 및 탈보호 반응을 거쳐 핵심 중간체 2b를 약 54%의 전체 수율로 얻는다. 이 방법은 아래 그림 5에 나타나 있다.
특허 CN116768938A는 핵심 중간체 2a를 제조하는 방법을 기술하고 있다. 카르보닐 화합물(4a)을 출발 물질로 사용하여 환원, TIPS 보호 및 2,3-디플루오로브로모벤젠과의 반응을 통해 중간체 1을 제조한다. 중간체 1은 FeⅡ/EDTA 착화 촉매의 작용 하에 비대칭 환원-아민화 반응을 거친 후 20% 암모니아수와 암모니아 분해 반응을 거쳐 핵심 중간체 2a를 생성한다(그림 6a).
다른 문헌(Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.)에서는 핵심 중간체 2b를 제조하는 방법이 기술되어 있다. 화합물 2를 원료로 사용하여 AlⅢ/EDTA 촉매 반응을 통해 핵심 중간체 2b를 얻는다. 그 방법은 다음과 같다(그림 6b).
특허 CN116640811A/CN116083385A는 화합물 1/2을 출발 물질로 사용하여 핵심 키랄 중간체 2a/2b를 제조하는 방법을 기술하고 있다. 이 방법은 단일 단계 트랜스아미나제 반응을 통해 핵심 키랄 중간체 2a/2b를 직접 생성한다. 이 공정은 합성 단계를 단축할 뿐만 아니라 핵심 중간체 2a/2b의 키랄 선택성과 수율을 크게 향상시킨다. 또한, 이 제조 방법은 온화한 반응 조건과 안전한 후처리 공정을 특징으로 하며, 산업 생산 요구 사항을 충족한다(그림 7).
키랄 알코올 화합물 4b는 핵심 키랄 아민 중간체 2a/2b의 전구체입니다. 현재 공개적으로 이용 가능한 합성 경로는 화학적 합성 경로와 화학효소적 합성 경로의 두 가지 범주로 나뉩니다.
문헌(Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941)에서 원래 연구를 수행한 회사는 비대칭 환원을 통해 4b를 합성하는 경로를 설명했습니다. 디메틸 2,3-피리딘디카르복실레이트(5a)를 출발 물질로 사용하여 Dieckmann 고리화 및 탈카르복실화 반응을 통해 중간체 4a를 얻었고, 그 후 금속 촉매 Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄를 사용한 비대칭 환원을 통해 키랄 알코올 화합물을 100% 전환율과 99.9% 이상의 ee로 합성했습니다(그림 8).
처음에 연구 회사는 특허 CN102066358B에서 디케톤 화합물(4a)이 효소적 방법으로 4b로 환원되었다고 언급했지만 반응에 대한 구체적인 정보는 공개하지 않았습니다. 이후 문헌(Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941)에서 디케톤 화합물이 케톤 환원효소 ES-KRED-119의 촉매 작용 하에 81%의 반응 수율과 99.2%의 ee 값으로 4b로 환원되었다고 보고되었습니다(그림 9).
상기 효소적 방법에 사용된 케톤 환원효소 ES-KRED-119는 Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd.에서 구입하였다. Shangke Biopharmaceutical은 특허 CN202410502187.9에 기재된 효소를 개량하였으며, 기질 농도는 100g/L까지 도달할 수 있다.
효소적 비대칭 환원은 키랄 알코올 화합물 합성에 대한 산업적 요구 사항에 더 적합합니다(4b). 후속 연구는 촉매 개선 또는 케톤 환원효소의 스크리닝 및 최적화에 초점을 맞추었으며, 이에 대해서는 여기에서 자세히 논의하지 않겠습니다.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN 등. CGRP 수용체 길항제 시클로헵타피리딘 제조 방법: 미국 특허 8669368B2 [P]. 2014년 3월 11일.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei 등. 리메게판트 및 그 중간체의 합성 방법: 중국, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. 리멕삼의 철 촉매 및 중간 생성물 제조 방법: 중국, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. 비대칭 촉매 아민화 방법을 통한 CGRP 수용체 길항제 Remegapan의 불소화 키랄 부분 합성 기술에 대한 예비 연구 [J]. 저장 화학 공업, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. 리멕삼 중간체의 제조방법: 중국, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian 등. 변형된 트랜스아미나제를 이용한 핵심 고분자 중간체의 고효율 합성[J]. 유기 공정 연구 및 개발, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai 등. CGRP 길항제의 효율적이고 확장 가능한 입체선택적 합성[J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
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게시 시간: 2026년 1월 23일